Popular
HomeOur PositionResults of treatmentStatisticsPublications
Extra RequirementsTip of the DayI want to knowContact Information

 

Отчет по изучению токсичности субстанции и лекарственной формы Флараксин.

Киевский НИИ Фармакологии и Токсикологии АМН Украины
(Отдел общей токсикологии)

Изучение на острую токсичность Флараксина

Острая токсичность Флараксина изучалась в опытах на нелинейных мышах, крысах линии и кроликах.

В опытах на мышах токсичность определялась при внутрибрюшном, внутривенном введении по методу Прозоровского и Литчфилду и Уилкинсону. В опыт брались мыши 18-22 г. Флараксин растворяли ex-tempore в 5% растворе глюкозы и вводили в объеме не более 6,5 мл (жив.контрольной группе мышей, внутрибрюшинно или внутримышечно вводился, соответственно, равный объем 5% раствора глюкозы вводился в диапазоне доз от 20 до 250 мг/кг массы. Гибель подопытных мышей наступала на вторые сутки после введения препарата. Полученные параметры токсичности Флараксина на мышах были неоднозначны при оценке различных образцов препарата (табл.6.1).

Таблица 6.1. Параметры токсичности ФЛАРАКСИНА на мышах.

Путь введения

По Прозоровскому

По Литчфилду

По Уилкинсону

ЛД50 (мг/кг)

ЛД80 (мг/кг)

ЛД99 (мг/кг)

Внутрибрюшино

116(84-160)

110(80-140)

250(200-30)

68,2(46-101)

58(49,6-67)

-

86(58-127)

-

-

Внутримышечно

171(120-250)

120(110-150)

300(250-350)

368(260-500)

-

350


Примечание: *Введение в виде 5% раствора на изотоническом растворе хлорида натрия.

В опытах на белых крысах массой 150-200 г токсичность Флараксина изучалась при внутривенном введении (в хвостовую вену) в растворах различной концентрации (2,5- 40% на 5% глюкозы. Острая токсичность, как в опытах на мышах, определялась по методу Прозоровского и Литчфилду и Уилкинсону. (табл. 6.2).

Таблица 6.2. Параметры токсичности Флараксина на крысах.

Путь введения

По Прозоровскому

По Прозоровскому

По Уилкинсону

ЛД50 (мг/кг)

ЛД16 (мг/кг)

ЛД50 (мг/кг)

ЛД84 (мг/кг)

ЛД99 (мг/кг)

Внутривенно

116 (84-160)

39

160 (114-224)

580

-

Внутрибрюшино

350 (310-400)

-

-

-

-


Следует подчеркнуть, что токсичность Флараксина при внутривенном введении зависит от скорости введения препарата. Так при струйном введении его гибель животных наступает практически мгновенно (на конце иглы). При капельном же введении Флараксина с помощью инфундирного аппарата в виде 1% раствора на 5% глюкозе со скоростью 1 мл/1 мин токсический эффект (смертельный) не достигается даже при введении препарата в дозе 1000 мг/кг.

Таблица 6.3.1. Исход интоксикации при капельном внутривенном введении 1% р-ра Флараксина (на 5% растворе глюкозы) крысам.

-

Доза препарата (мг/кг)

Исход интоксикации

316

198

501

631

794

1000

Число погибших животных

0

0

0

0

0

0


Исследование токсичности при внутривенном введении проведены также в опытах на кроликах. ЛД50 Флараксина для кроликов, определенная по методу Прозоровского составляет 44,7 (39-51) мг/кг.

Клиническая картина интоксикации

При введении Флараксина в дозах порядка ЛД50 - ЛД84 часть животных погибала сразу же после инъекции препарата. При этом "на кончике иглы" (при дозах близких к ЛД84) наблюдались клонические судороги, и гибель животных наступала при остановке дыхания, на фоне чего ещё в течение 1-2 мин регистрировалось сердцебиение. Крысы, пережившие судороги, находились в депремированном состоянии на протяжении 40-75 мин. Затем общее состояние постепенно полностью восстанавливалось. У той части животных, которые погибали в остальной период (в течение 72 часов наблюдения), симптомов нейро-интоксикации не отмечалось.

При введении Флараксина в дозе ниже ЛД50 - через 2-7 мин у крыс появлялась одышка, слабо выраженная каталепсия и состояние депремирования. Животные приобретали характерную позу, что выражалось в дугообразности позвоночника. Затем крысы распластывались на полу с вытянутыми задними конечностями. На этом фоне регистрировались фасцикулярнные подергивания и парциальные клонические судороги.

Флараксин в дозе ЛД50 вызывал кратковременное депремирование и дугообразную позу.

Изучение влияния Флараксина на центральную нервную систему (ЦНС)

Опыты проведены на белых крысах и мышах. Флараксин вводился внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг, что составляет 1/5 от ЛД50. Нейротропные эффекты препарата определялись через 1 час, а также спустя 1,2,3 суток после его введения.

Изучалось действие Флараксина на условно-рефлекторную деятельность, противосудорожное, миорелаксирующее, антифенаминовое, анальгетическое влияние препарата, его действие на двигательную активность и физическую работоспособность.

Опыты по изучению физической работоспособности у мышей (принудительное плавание) в условиях воздействия флараксина показали, что препарат не оказывает на нее влияния (табл.6.4.1).

Таблица 6.4.1. Влияние флараксина на физическую работоспособность (принудительное плавание).

Время наблюдения

Продолжительность плавания

Контроль

-

Опыт

Исходные данные

М = 2,5 мин

t = 0,15

М = 2,5 мин


Изучение на хроническую токсичность Флараксина

Опыты осуществлены на 5 собаках массой тела 18-23 кг. Раствор Флараксина (0,75 %) готовили ex tеmpore на 5 % глюкозе и вводили внутривенно медленно (за 2-3 мин) из расчета 4,1 мг/кг (рекомендуемая доза для клиники - 2 мг/кг) ежедневно в течение 20 дней.

Изучаемые показатели исследовали до введения вещества (2-3 раза), а затем на 1-е, 7-е, 14-е сут после первого введения Флараксина, на 1-е, 14-е и 30-е сут после окончания инфузии вещества.

Учитывали поведение животных, массу тела, морфологический состав периферической крови, скорость оседания эритроцитов, концентрацию гемоглобина, гематокрит, содержание белка, сахара в крови, активность аланин- и аспартат- аминотрансфераз сыворотки, показатели свертывания крови, кислотно-основного состояния, внешнего дыхания, дыхательной функции крови, тканевого дыхания, электрокардиографии, а также данные патолого-анатомического вскрытия и гистологической картины внутренних органов. Для пато-морфологических исследований 2 собаки умерщвлены (тиопентал натрия) спустя 14 сут после последнего введения вещества, а 3-я спустя 30 сут.

Проведенные исследования показали, что при данной дозе вещества поведение животных во все сроки эксперимента не отличалось от исходного, масса тела собак существенно не изменялась. Кратковременно повышалась концентрация гемоглобина (7-е сут) и снижалась СОЭ (14-е сут), с первых по 14-е сут включительно увеличивалось количество эритроцитов при неизменном содержании лейкоцитов. Лейкоцитарная формула крови во все сроки исследования от исходной не отличалась (табл. 6.18).

При изучении дыхания определяли легочную и альвеолярную вентиляцию, спирограмму, потребление О2 и выделение СО2 в легких, состав альвеолярного воздуха, время вдоха к выдоху, отношение выдох/вдох, частоту дыхания и дыхательный эквивалент.

Таблица 6.18. Масса тела, скорость оседания эритроцитов, концентрация гемоглобина и морфологический состав периферической крови собак, получивших Флараксин.

Показатель

Стат. показатели

Исх. данные

Время после первого введения вещества, сут

Время после последнего введения вещества,сут

1cут

7cут

14cут

1cут

14cут

30cут

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Масса тела, кг

М±m

18,26 0,90

18,32 1,51

13,70 1,65

18,54 1,63

18,30 1,42

18,7 2,22

18,6 2,2

СОЭ, мм/ч

М±m

4,4 0,22

4,4 0,14

3,4 0,31

2,2 0,10

3,9 0,23

2,0 0,01

3,1 0,01

Гемоглобин, г/л

М±m

154 5,7

162 11,7

180 5,8

167 2,5

170 6,0

176 9,6

180,2 3,9

Количество Эритроцитов,T/л

М±m

4,86 0,13

5,57 0,32

5,51 0,12

5,54 0,18

4,56 0,2

5,93 0,39

6,1 0,3

Kоличество Лейкоцитов,Г/л

М±m

10,9 1,19

9,44 1,2

9,64 1,43

11,2 1,5

9,54 1,03

12,77 2,96

12,8 3,04

Лейкоцитарная формула:

-

1

1

1

1

1

2

3,3

Палочкоядерные, % абс, Г/л

М±m

0,11 0,02

0,09 0,013

0,096 0,008

0,12 0,011

0,1 0,019

0,21 0,06

0,38 0,14

Сегментоядерные, %абс, Г/л

М±m

64 6,8 0,86

65 6,1 0,5

61 5,86 0,6

64 7,1 0,85

64 5,9 0,49

56 7,0 1,0

50,3 6,21 0,14

Эозинофилы, %

М±m

5 0,72 0,54

5 0,47 0,41

5 0,81 0,44

8 0,96 0,2

8 0,69 0,36

6 1,54 1,5

8,33 1,23 1,18

Моноциты % абс, Г/л

М±m

6 0,66 0,086

6 0,57 0,086

5 0,46 0,08

6 0,65 0,13

6 0,55 0,09

3 0,41 0,11

2 0,22 0,02

Лимфоциты % абс, Г/л

М±m

24 2,61 0,44

23 2,2 0,35

25 2,43 0,46

21 2,35 0,5

23 2,22 0,23

28 3,56 1,541

36 4,79 2,4

Количество животных

n

5

5

5

5

5

3

3


Определяли кислородную емкость и Р50 крови, содержание и парциальное давление О2 и СО2 в артериальной и венозной крови, насыщение крови кислородом.

По изменениям артериовенозной разницы по кислороду и венозно-артериальной разницы по СО2, коэффициента утилизации О2 тканями, данным кислотно-основного состояния крови, содержанию СО2 в артериальной и венозной крови судили об уровне потребления кислорода тканями.

Артериальную кровь получали путем пункции бедренной артерии, смешанную венозную - катетеризацией яремной вены с последующим введением катетера в правое предсердие.

При исследовании состояния внешнего дыхания на протяжении всех сроков исследования не выявлено существенных изменений параметров функции легких, за исключением кратковременного (на 1 сут) повышения альвеолярной вентиляции, небольшого (с 0.79 до 0.81) увеличения дыхательного коэффициента. Через 1 сут после прекращения введения вещества наблюдалось падение (до 0,76) значений дыхательного коэффициента и индекса выдох/вдох (с 0.97 до 0.71, табл. 6.19).

Сколько-нибудь существенных нарушений дыхательной функции крови выявлено не было. Обращает внимание заметное снижение величины Р50 крови (табл. 6.20) на 7 сут (у 3 собак), на 14 сут после начала введения вещества, а также на 1-е сут после прекращения инфузии, что свидетельствовало о повышении сродства гемоглобина к кислороду. В результате этого на 1 сут завершения введения Флараксина имели место умеренное снижение коэффициента утилизации О2 тканями, дыхательного коэффициента, а также уменьшение значений артериовенозной разницы по кислороду, венозно-артериальной по СО2 (табл. 6.20). Однако, указанные изменения находились в границах физиологических колебаний для собак.

Кислотно-основное состояние крови на протяжении всего опыта не изменялось (табл. 6.21).

Таблица 6.19. Газообмен, легочная и альвеолярная вентиляция собак, получавших Флараксин.

Сроки исследования

Стат. показатели

У

Е О2

Е СО2

R3

f

УE

УA

R4

P O2

P CO2 А

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Исходные данные

М

11,4

0,227

0,178

0,787

18,2

51,2

3,74

0,97

13,25

5,48

m±n

0,63

0,016

0,012

0,003

1,10

4,40

0,23

0,09

0,091

0,05

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

Время после первого введения вещества (сут)

1 сут

М

11,6

0,252

0,205

0,814

15,2

46,1

4,24

1,19

13,38

5,55

m±n

0,94

0,018

0,012

0,010

2,19

5,79

0,33

0,23

0,10

0,04

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

7 сут

М

11,0

0,232

0,188

0,814

14,4

47,5

3,88

1,01

13,38

5,60

m±n

0,49

0,017

0,013

0,006

1,09

4,09

0,23

0,20

0,08

0,07

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

14 сут

М

10,4

0,223

0,176

0,792

20,0

46,6

3,80

1,05

13,25

5,36

m±n

1,05

0,026

0,021

0,002

5,56

5,14

0,44

0,17

0,04

0,06

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

Время после последнего введения вещества, (сут)

1 сут

М

10,5

0,204

0,155

0,762

15,2

67,7

3,38

0,71

13,12

5,28

m±n

1,07

0,017

0,014

0,006

2,97

6,06

0,33

0,06

0,10

0,04

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

Время после последнего введения вещества, (сут)

14 сут

М

11,9

0,206

0,161

0,777

18,7

57,3

3,48

0,82

13,29

5,33

-

m±n

0,90

0,016

0,014

0,016

3,27

5,47

0,31

0,20

0,05

0,04

30 сут

-

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3


Условные обозначения для Табл.6.19: У - минутный объем дыхания, л; Е О2 и Е СО2 - потребление кислорода и выделение СО2 в минуту, л; R3-дыхательный коэффициент; f - частота дыханий в минуту; R4 - отношение времени выдоха ко времени вдоха; Р О2 А и Р СО2 А – парциальное давление кислорода или углекислоты в альвеолярном воздухе; УЕ – дыхательный эквивалент; УА – альвеолярная вентиляция, л/мин

Таблица 6.20. Дыхательная функция крови, некоторые показатели гемодинамики у собак после внутривенного введения ФЛАРАКСИНА в дозе 100 мг/кг и последующего лечения «Димедролом» и «Никотинамидом».

Сроки исследования

Стат. показатели

Транспорт кислорода кровью

Транспорт углекислоты кровью

Показатели гемодинамики

КЕК

СО2a

СО2b

Сa-b

SО2a

SО2b

R1

P О2a

P О2b

P50

C CО2b

C CО2a

Cb-a

P CO2b

P CO2a

Q

R2

Исходные данные

M±m

10,03

9,46

6,36

3,10

94,3

63,4

0,31

12,72

5,48

4,45

18,35

15,18

3,17

6,07

5,20

3,26

1,15

n

0,12

0,13

0,17

0,17

0,17

1,67

0,016

0,07

0,14

0,07

0,11

0,13

0,17

0,07

0,04

0,24

0,11

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

Время после первого введения вещества

1 сут

M±m

10,08

9,46

6,26

3,21

93,9

62,1

0,32

12,80

5,23

4,27

18,12

14,92

3,20

6,21

5,33

3,50

1,21

n

0,11

0,16

0,43

0,49

0,56

0,47

0,047

0,16

0,40

0,29

0,33

0,22

0,50

0,06

0,05

0,71

0,18

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

7 сут

M±m

10,09

9,47

6,38

3,54

93,9

63,2

0,33

12,74

5,33

4,24

18,34

15,08

3,26

6,13

5,17

3,34

1,16

n

0,20

0,12

0,36

0,38

0,25

0,36

0,044

0,19

0,33

0,19

0,33

0,20

0,47

0,14

0,13

0,57

0,18

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

14 сут

M±m

10,09

9,50

7,14

2,37

94,2

70,3

0,23

12,56

5,87

4,134

17,88

15,54

2,33

6,19

5,51

4,21

0,90

n

0,20

0,22

0,42

0,41

0,39

0,40

0,038

0,10

0,32

0,09

0,29

0,23

0,35

0,13

0,05

0,36

0,16

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

Время после последнего введения вещества

1 сут

M±m

10,10

9,53

7,42

2,08

94,3

73,7

0,21

12,71

5,89

3,97

18,20

16,21

1,99

5,73

5,15

4,36

0,78

n

0,18

0,17

0,04

0,13

0,64

1,04

0,010

0,17

0,14

0,14

0,43

0,28

0,20

0,05

0,06

0,29

0,05

-

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

5

14 сут

M±m

10,03

9,44

6,72

2,72

94,2

67,1

0,27

12,95

5,46

4,15

18,51

15,72

2,79

5,96

5,33

3,43

1,02

n

0,24

0,23

0,05

0,28

0,43

1,04

0,021

0,25

0,33

0,34

0,08

0,32

0,35

0,05

0,04

0,24

0,12

-

3

5

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

30 сут

M±m

9,88

9,31

6,34

2,97

94,2

64,2

0,30

12,70

5,56

4,40

18,83

15,91

2,92

6,09

5,11

2,73

1,35

n

0,13

0,17

0,15

0,23

0,53

1,80

0,19

0,22

0,22

0,28

0,21

0,39

0,19

0,24

0,14

0,45

0,19

-

5

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3

3


Условные обозначения для Табл.6.20: КЕК – кислородная емкость крови, [мМоль/л-1]; СО2a и СО2b – содержание О2 в артериальной (а) или венозной (b) крови, [мМоль/л-1]; a-b и b-a - артериовенозная и венозно-артериальная разница; SO2a и SO2b - насыщение артериальной или венозной крови кислородом, [%]; Р50 – Р О2, при котором кровь насыщена кислородом на 50% ; РО2 и Р СО2 – парциальное давление О2 или СО2 в артериальной (а) и венозной (b) крови, [кПа]; С СО2b и С СО2a – содержание углекислоты в венозной (b) или артериальной (а) крови, [мМоль/л-1]; R1 – коэффициент утилизации кислорода тканями; Q – минутный объем кровообращекния, [л]; R2 – индекс вентиляция/перфузия.

Таблица 6.21. Кислотно-основное состояние крови на протяжении всего опыта не изменялось.

Сроки исследования

Стат. показатели

pH_a

pH_b

BE

BB

SB

AB

+CO2

Действие холинэстеразы интегральной крови в %, к началу

Исходные данные

M±m

7,359 0,007

7,317 0,007

-2,74 0,31

42,3 0,86

21,9 0,26

21,8 0,24

23,0 0,25

100,0 -

1 сут

M±m

7,324* 0,004

7,293* 0,003

-6,96* 0,24

38,5* 0,55

18,5* 0,16

17,9* 0,23

19,0* 0,24

105,2 17,6

3 сут

M±m

7,324* 0,011

7,276 0,012

-6,52 1,07

41,5 1,52

18,6 0,97

17,8 1,18

18,9 1,21

123,3 26,4

3 сут

M±m

7,324 0,014

7,276 0,012

-5,28 1,18

42,9 1,34

19,2 0,61

19,0 0,71

20,2 0,82

133,3 29,3


Условные обозначения для Табл.6.21: pH – артериальной (а) и венозной (в) крови; ВЕ - изменение буферных баз, м-экв/л; ВВ - содержание нормальных буферных баз в крови, м-экв/л; SB - размер стандарта биокарбоната крови, м-экв/л; АВ - размер истинного биокарбоната натрия крови, м-экв/л; +СО2 - общий (обычный) размер СО2 крови м-экв/л.

Выводы по результатам исследования

Флараксин является умеренно токсичным веществом при струйном и малотоксичным веществом при капельном внутривенном введении.

Гибель животных (крысы, мыши) наступает при введении токсичных доз Флараксина наступает либо сразу после окончания инъекции, вещества на фоне клонических судорог и остановки дыхания, либо на 2-3 сутки.

При введении доз Флараксина ниже ЛД50 в течение нескольких часов наблюдается одышка, слабо выраженная каталепсия и состояние депремирования.

В дозах порядка 1/5 ЛД50 Флараксин не обладает анальгетическим, противосудорожным, антифенаминовым и миореляксирующим действием, не влияет на условно-рефлекторную деятельность крыс и физическую работоспособность мышей. Несколько угнетает двигательную активность.

Флараксин в дозах 1/5 - 1/1050 не обладает кардиотоксическим действием: не изменяет биоэлектрическую активность миокарда давления в левом желудочке, сократительной функции и скорости расслабления левого желудочка.

Флараксин в дозе 1/10 ЛД50(внутривенно) спустя 7сут вызывает снижение интенсивности желчевыделения у крыс с одновременным увеличением содержания желчных кислот и холестерина желчи. В той же дозе спустя 1 ч и 3 сут Флараксин способствует усилению антитоксической функции печени.

Незначительные изменения со стороны состава периферической крови ( содержание гемоглобина, лейкоцитов, нейтрофилов, моноцитов наблюдается только при введении токсических доз Флараксина к концу периода наблюдения (14 сут ) количество форменных элементов восстанавливается до исходного уровня.

Член-корр. АН Украины, профессор - И.С.Чекман
Руководитель темы:
Зав. Отд. Общей Токсикологии
Док-р.биол.н., профессор - Б.С.Бравер-Чернобульская

HABEPX

 

Popular Co. Ltd. ®
Copyright © 2001, Popular Co. Ltd. All Rights Reserved
Privacy Statement | Client Agreement | Tell-a-Friend

suggestions for webmaster dr.dovnar@gmail.com

Публикации

Препарат флараксин - описание, примениение, методики и результаты лечения, научные данные

Отчет по изучению токсичности субстанции и лекарственной формы Флараксин.

Отчет по изучению патофизиологических механизмов противоопухолевой активности Флараксина

Отчет по изучению интерфероногенной активности препарата Флараксин.

Онкология прямой кишки

Антиоксидантная активность Флараксина на начальных этапах свободно-радикального окисления

Меланома. Лечение Меланомы

Специфическая противоопухолевая активность Флараксина в эксперименте на мышах С57В16 с меланомой В-16

Противоопухолевое средство - патент РФ 2014082 - Кулик Иван Анисимович

Средства лечения рака. Иван Кулик: «Я знаю, как лечить рак!»

Отчет о влиянии "Флараксина" на эндотоксикоз при распространенном гормон-рефракторном раке простаты
TopList
Яндекс.Метрика